NIMH » Исследователи решили загадку активации рецепторов мозга

Aug 16, 2023

20 июня 2023 г. • Основные моменты исследования

Рецепторы, связанные с G-белком (также называемые метаботропными рецепторами), представляют собой определенные места на поверхности нервных клеток или нейронов, которые помогают клеткам общаться друг с другом. Эти рецепторы активируются, когда с ними связываются сигнальные молекулы. Однако для некоторых рецепторов, связанных с G-белком, не было идентифицировано ни одной молекулы, способной включить их сигнальную функцию.

GPR158 — это рецептор, связанный с G-белком, с высокой экспрессией в головном мозге, особенно в префронтальной коре, который отвечает за мышление, планирование и эмоции и связан с психическими расстройствами. Однако GPR158 недостаточно изучен, и молекула, которая его активирует, не была идентифицирована — до сих пор.

Новое инновационное исследование, финансируемое Национальным институтом психического здоровья, выявило молекулу, которая связывается с рецептором GPR158 и запускает его активность. Исследование под руководством Кирилла Мартемьянова, к.б.н. из Института биомедицинских инноваций и технологий имени Герберта Вертхайма У. Ф. Скриппса показали, что GPR158 активируется глицином, молекулой, которая является одновременно нейротрансмиттером (химическим посредником между нейронами) и аминокислотой (строительным блоком для белков). Исследование показало, что глицин может усиливать связь между нейронами, взаимодействуя с рецептором, связанным с G-белком.

Исследование 2018 года выявило возможную роль GPR158 в психическом здоровье, показав, что он присутствует в больших количествах в мозгу людей с депрессией и в мозгу мышей, подвергшихся хроническому стрессу.

В другом исследовании исследовательская группа обнаружила уникальную структурную особенность рецептора: GPR158 имеет на своей поверхности домен, называемый доменом кэша, который может действовать как «стыковочная станция» для аминокислот. Основываясь на этом открытии, исследователи предположили, что аминокислота может решить загадку активации GPR158. Но было неизвестно, какая именно аминокислота связывает этот уникальный рецептор.

Настоящее исследование основано на большом объеме исследований Мартемьянова и его коллег, изучающих GPR158. Используя новейшие геномные технологии, исследователи сначала протестировали библиотеку аминокислот и обнаружили, что только глицин влияет на клеточную передачу сигналов GPR158.

Затем они подтвердили, что GPR158 является прямой мишенью глицина, выполнив серию экспериментов по встраиванию глицина в связывающий карман, образованный доменом Cache, выявленным в более раннем исследовании. Этот шаг подтвердил, что GPR158 является рецептором глицина, а глицин специфически активирует рецептор путем связывания с его кэш-доменом.

Идентифицировав глицин как молекулу, способную активировать GPR158, исследователи применили глицин непосредственно к клеткам человека, чтобы посмотреть, что произойдет. В клетках, экспрессирующих GPR158, глицин значительно снижал передачу клеточных сигналов. Исследователи наблюдали это вызванное глицином снижение во многих типах клеток, но не в том случае, если в клетках отсутствовал GPR158. Результаты подтвердили, что глицин связывается с GPR158 и влияет на передачу сигналов в клетках.

В другой серии экспериментов исследователи изучали, как глицин действует на GPR158, влияя на активность нейронов (запуск нервных клеток, который позволяет им общаться). Они обнаружили, что глицин не снижает активность самого GPR158. Вместо этого глицин снижал действие сигнального комплекса, связанного с рецептором RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 действует как мощный тормоз клеточной передачи сигналов. Таким образом, в реальном примере двух негативных результатов, дающих положительный результат, глицин снизил активность комплекса RGS7-Gβ5, что уже снизило передачу клеточных сигналов. В результате активность нейронов увеличилась.

Наконец, исследователи использовали мышей, чтобы изучить, как воздействие глицина на GPR158 может повлиять на активность нейронов в областях префронтальной коры, где рецептор широко экспрессируется. Как и ожидалось, глицин, действуя на GPR158 через комплекс RGS7-Gβ5, оказывал возбуждающее действие на активность нейронов, увеличивая активность нейронов. Напротив, глицин не изменял активность корковых нейронов, лишенных рецептора.