Антибиотики способствуют росту карбапенема в кишечнике.

Oct 22, 2023

Nature Communications, том 14, номер статьи: 5094 (2023) Цитировать эту статью

2386 Доступов

70 Альтметрика

Подробности о метриках

Кишечник является основным местом колонизации энтеробактерий, устойчивых к карбапенемам (CRE), и служит резервуаром CRE, вызывающих инвазивные инфекции (например, инфекции кровотока). Антибиотики широкого спектра действия разрушают колонизационную резистентность, опосредованную микробиотой кишечника, способствуя распространению CRE в кишечнике. Здесь мы показываем, что вызванное антибиотиками сокращение микробных популяций кишечника приводит к обогащению питательными веществами и истощению ингибирующих метаболитов, что усиливает рост CRE. Антибиотики уменьшают численность кишечных комменсалов (включая Bifidobacteriaceae и Bacteroidales) в культурах ex vivo фекальной микробиоты человека; это сопровождается истощением микробных метаболитов и обогащением питательных веществ. Мы измеряем способность использования питательных веществ, предпочтения питательных веществ и восприимчивость к ингибированию метаболитов у нескольких штаммов CRE. Мы обнаружили, что CRE может использовать питательные вещества (обогащенные после лечения антибиотиками) в качестве источников углерода и азота для роста. Эти питательные вещества также увеличиваются в фекалиях мышей, получавших антибиотики, и уменьшаются после колонизации кишечника устойчивыми к карбапенемам Escherichia coli. Более того, некоторые микробные метаболиты (истощающиеся при лечении антибиотиками) ингибируют рост CRE. Наши результаты показывают, что уничтожение кишечных комменсалов антибиотиками облегчает колонизацию CRE за счет обогащения питательными веществами и истощения ингибирующих микробных метаболитов.

Устойчивость к антибиотикам представляет серьезную угрозу для здоровья человека, приводящую к неудачам в лечении, рецидивам инфекций, более длительным госпитализациям, плохим клиническим результатам и увеличению затрат на здравоохранение1. Варианты лечения становятся все более ограниченными, менее эффективными и могут включать назначение более токсичных для пациента антибиотиков2. Существует острая необходимость в разработке новых методов лечения инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями. В частности, необходимы альтернативные подходы для предотвращения развития инвазивных инфекций, вызванных чрезвычайно устойчивыми к лекарствам патогенами, такими как устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE), которые представляют собой серьезную угрозу общественному здравоохранению2. Однако существует множество трудностей, связанных с разработкой новых антибиотиков для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью2.

Кишечник является основным местом колонизации CRE и служит резервуаром CRE, который способствует развитию трудноизлечимых инвазивных инфекций (таких как инфекции кровотока и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей)3. Таким образом, одним из подходов к предотвращению развития инвазивных инфекций CRE может быть предотвращение колонизации кишечника CRE или деколонизация пациентов с уже существующей кишечной колонизацией CRE. Однако для этого мы должны сначала понять, что способствует колонизации CRE в кишечнике восприимчивых пациентов.

Здоровая микробиота кишечника проявляет устойчивость к колонизации, при этом кишечные комменсалы предотвращают колонизацию кишечника патогенами. Однако точно известно, что антибиотики широкого спектра действия разрушают колонизационную резистентность и значительно способствуют распространению патогенов в кишечнике4. В частности, известно, что карбапенемы, пиперациллин/тазобактам, ципрофлоксацин и цефалоспорины способствуют колонизации кишечника CRE5. Механизмы колонизационной резистентности, которые здоровая кишечная микробиота использует для защиты от кишечной колонизации CRE, до конца не изучены. Однако, судя по данным, полученным от других патогенов, ожидается, что конкуренция питательных веществ и ингибирование метаболитов будут играть важную роль6,7,8,9,10.

Бактерии должны иметь доступ к питательным веществам, которые поддерживают их рост, чтобы успешно колонизировать кишечник. Разные бактерии обладают разной способностью усваивать питательные вещества, а разнообразие и концентрация доступных питательных веществ будут влиять на их рост11. Хотя бактерии могут использовать различные питательные вещества, обычно у них есть приоритет в использовании питательных веществ, который варьируется у разных видов бактерий12. Однако количество питательных веществ в кишечнике ограничено, поскольку бактерии со схожими или перекрывающимися способностями к использованию питательных веществ будут конкурировать за эти питательные вещества и занимать схожие ниши13. Гипотеза питательной ниши предсказывает, что опосредованное антибиотиками нарушение микробиоты кишечника приводит к снижению конкуренции за питательные вещества и увеличению доступности питательных веществ в кишечнике, что может способствовать росту Enterobacteriaceae14.