Кишечное биораспределение и рацемизация

Oct 12, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 851 (2023) Цитировать эту статью

200 доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Метаболиты, полученные из микробиома, важны для оси микробиом-кишечник-мозг и открытия новых методов лечения заболеваний. d-Аланин (d-Ala) обнаружен у многих животных как потенциальный коагонист N-метил-d-аспартатных рецепторов (NMDAR), рецепторов, широко используемых в нервной и эндокринной системах. Микробиом кишечника, диета и предполагаемый эндогенный синтез являются потенциальными источниками d-Ala у животных, хотя нет прямых доказательств, показывающих распределение и рацемизацию абсорбированного в кишечнике l-/d-Ala с учетом взаимодействий хозяин-микроб у животных. млекопитающие. В этой работе мы использовали мышей, свободных от микробов, для контроля влияния микробиоты и меченных изотопами l-/d-Ala для отслеживания их биораспределения и рацемизации in vivo. Результаты показали зависящее от времени биораспределение всасываемой в кишечнике d-Ala, в частности накопление всасываемой в кишечнике d-Ala в тканях поджелудочной железы, головного мозга и гипофиза. У стерильных мышей не наблюдалось эндогенного синтеза d-Ala посредством рацемизации. Источниками d-Ala у мышей были выявлены микробиота и диета, но не эндогенная рацемизация. Эта работа указывает на важность дальнейшего изучения in vivo биологических функций d-Ala, полученного из микробиома кишечника, особенно в отношении активности, связанной с NMDAR, для d-Ala как потенциальной сигнальной молекулы в оси микробиом-кишечник-мозг.

Исследование химических взаимодействий в оси микробиом-кишечник-мозг становится все более важным для понимания и лечения неврологических заболеваний, таких как расстройство аутистического спектра1, болезнь Альцгеймера2 и болезнь Паркинсона3. Метаболиты, полученные из микробиома, могут участвовать в межклеточной химической передаче сигналов в различных тканях и органах хозяина, включая эндокринную и центральную нервную систему. Микробиом кишечника известен как источник множества биоактивных молекул, таких как триметиламин-N-оксид, связанный со здоровьем сердечно-сосудистой системы4, фенольные метаболиты, которые уменьшают нейродегенерацию5, жирные кислоты с короткой цепью, связанные с метаболическими заболеваниями6, и нейротрансмиттеры, такие как γ-аминомасляная кислота. который может регулировать кишечную нервную систему7. Таким образом, обнаружение и характеристика функциональных метаболитов, полученных из микробиома, важны для будущих вмешательств в отношении заболеваний, основанных на микробиоме.

d-Аланин (d-Ala) представляет собой плохо изученную, но интригующую потенциальную микробную сигнальную молекулу в оси микробиом-кишечник-мозг. d-Ala является важным компонентом клеточных стенок бактерий, вырабатывается из l-Ala микробными аланиновыми рацемазами и практически повсеместно существует в среде микроорганизмов8. Подобно d-серину (d-Ser), d-Ala взаимодействует с сайтом связывания глицина рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDAR)9,10. NMDAR представляет собой ионотропный рецептор глутамата, экспрессирующийся в различных типах клеток, включая нейроны, где он в основном связан с возбуждающими синапсами11. d-Ser модулирует активность NMDAR в центральной нервной системе, таким образом, воздействуя на функции мозга, демонстрируя клиническую значимость при неврологических расстройствах, таких как депрессия и шизофрения12,13,14. Аналогично, d-Ala оказался мощным стереоселективным коагонистом NMDAR in vitro9,10. Используя Caenorhabditis elegans в качестве модели на животных, исследователи показали, что d-Ala может регулировать поведение животных посредством NMDAR15. У высших животных, хотя доказательства in vivo функции d-Ala в настоящее время отсутствуют и находятся в стадии изучения, данные свидетельствуют о том, что d-Ala может участвовать в ряде функций, особенно в нервной и эндокринной системах. Например, уровни d-Ala колеблются циркадным образом как в тканях грызунов, так и в тканях человека16,17,18,19. Как и некоторые другие d-аминокислоты (d-AA), d-Ala обнаруживается в эндокринных структурах, включая секретирующие инсулин β-клетки в островках поджелудочной железы и клетки, секретирующие адренокортикотропный гормон в гипофизе20,21,22,23 . Кроме того, измененные уровни d-Ala были обнаружены в образцах людей с различными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, диабет, заболевания почек, рак и т. д., как описано в нашем предыдущем обзоре24. Это делает d-Ala потенциальным биомаркером и фармакологической мишенью для этих заболеваний.