Использование потенциала CAR

Apr 01, 2024

Журнал трансляционной медицины, том 21, номер статьи: 449 (2023) Цитировать эту статью

1790 Доступов

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Традиционные методы лечения рака используют неспецифические препараты и моноклональные антитела, нацеленные на опухолевые клетки. Однако терапия Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR) использует Т-клетки иммунной системы для распознавания и атаки опухолевых клеток. Т-клетки выделяют у пациентов и модифицируют для нацеливания на опухолеассоциированные антигены. Терапия CAR-T получила одобрение FDA для лечения рака крови, такого как острый лимфобластный лейкоз B-клеток, крупноклеточная B-клеточная лимфома и множественная миелома, путем воздействия на антигены CD-19 и созревания B-клеток. Биспецифические химерные антигенные рецепторы могут способствовать уменьшению утечки опухолевого антигена, но их эффективность может быть ограничена в тех случаях, когда определенные опухолевые клетки не экспрессируют целевые антигены. Несмотря на успех в лечении рака крови, технология CAR-T сталкивается с проблемами при солидных опухолях, включая отсутствие надежных опухолеассоциированных антигенов, гипоксические ядра, иммуносупрессивную среду опухоли, повышенное содержание активных форм кислорода и снижение инфильтрации Т-клеток. Чтобы преодолеть эти проблемы, текущие исследования направлены на идентификацию надежных опухолеассоциированных антигенов и разработку экономически эффективных CAR-T-клеток, специфичных для опухолевого микроокружения. В этом обзоре рассматривается эволюция терапии CAR-T против различных опухолей, включая гематологические и солидные опухоли, освещаются проблемы, с которыми сталкивается CAR-T-клеточная терапия, и предлагаются стратегии преодоления этих препятствий, такие как использование секвенирования одноклеточной РНК и искусственного интеллекта для оптимизировать CAR-T-клетки клинического уровня.

Иммунотерапия повышает способность иммунной системы бороться с раковыми клетками путем модуляции мощности иммунных клеток [1,2,3]. За последнее десятилетие были достигнуты гигантские успехи в использовании иммунотерапии для лечения рака, о чем свидетельствует одобрение как моноклональных антител для воздействия на различные компоненты иммунной системы, так и адаптивной терапии на основе Т-клеток [4]. Хирургия, лучевая терапия и химиотерапия обычно считаются традиционными формами лечения рака. Однако благодаря недавним клиническим успехам иммунотерапию назвали четвертым столпом лечения рака [5]. Поскольку врожденный и адаптивный иммунитет состоит из широкого спектра клеток с различными свойствами, способных бороться с раком, важным вопросом было то, как можно использовать иммунотерапию для разработки эффективного лечения рака [6]. В настоящее время изучаются многочисленные стратегии иммунотерапии рака, которые включают ингибиторы иммунных контрольных точек, противораковые вакцины, иммуномодуляторы, цитокины, моноклональные антитела и онколитические вирусы (ОВ) [7]. Хотя многие из этих подходов получили клиническое одобрение, каждый из них обладает присущими ему ограничениями, которые препятствуют реализации их полного терапевтического потенциала. Следовательно, это подчеркивает необходимость новаторских методов лечения, таких как терапия химерными антигенными рецепторами (CAR)-Т-клетками, для устранения этих ограничений. Ингибиторы иммунных контрольных точек стали мощными союзниками в лечении рака, продемонстрировав замечательный успех при некоторых злокачественных новообразованиях. Однако они имеют существенные ограничения, включая развитие резистентности, нежелательные явления, связанные с иммунной системой, и низкую частоту ответа при многих типах опухолей. Например, даже при меланоме, где ингибиторы иммунных контрольных точек добились наибольшего успеха, только у части пациентов наблюдается устойчивый ответ. Вакцины против рака показали многообещающие результаты в доклинических условиях, но с трудом воспроизвели эти результаты в клинике. Часто иммунный ответ, который они вызывают, недостаточен для преодоления иммуносупрессивного микроокружения опухоли, и до сих пор они были успешны только при ограниченном числе видов рака, таких как рак простаты. Иммуномодуляторы, хотя и способны усиливать иммунный ответ, могут вызывать системные побочные эффекты из-за своей неспецифической природы. Кроме того, со временем может развиться устойчивость к этим агентам, и они часто имеют относительно узкое терапевтическое окно. Моноклональные антитела также продемонстрировали замечательную эффективность при некоторых видах рака. Тем не менее, сохраняются такие проблемы, как нецелевая токсичность, иммуногенность, резистентность и отсутствие ответа у значительной части пациентов. Эти проблемы свидетельствуют о сложной природе рака и сложном взаимодействии между опухолью и иммунной системой, подчеркивая необходимость в инновационных таргетных методах лечения, таких как CAR-T-клетки. Хотя терапия CAR-T-клетками имеет свои ограничения, такие как синдром высвобождения цитокинов и возможность направленного внеопухолевого воздействия, она представляет собой захватывающий и многообещающий подход в области иммунотерапии рака. В отличие от других методов лечения, CAR-T-клетки созданы для того, чтобы специфически распознавать раковые клетки и нацеливаться на них, обеспечивая высокую степень специфичности [8]. Это достигается путем генетической модификации Т-клеток пациента для экспрессии CAR, который предназначен для распознавания специфического антигена, присутствующего на поверхности опухолевых клеток [9]. Это уникальное свойство отличает терапию CAR-T-клеток от других методов лечения, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек и противораковые вакцины, которые обычно полагаются на модуляцию иммунной системы пациента для борьбы с раком и часто сталкиваются с проблемами специфичности и эффективности. Более того, терапия CAR-T-клетками продемонстрировала беспрецедентный уровень ответа, особенно при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях. Например, они показали впечатляющие результаты в лечении В-клеточных злокачественных новообразований, таких как рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), где другие методы лечения оказались неэффективными [10]. Более того, природа CAR-T-клеток как «живого лекарственного средства», которая обеспечивает их экспансию и персистенцию в организме пациента, обеспечивает устойчивый противоопухолевый ответ, особенность, которой нет у многих других методов лечения, таких как моноклональные антитела. Несмотря на эти преимущества, важно признать, что терапия CAR-T-клетками не лишена проблем, включая риск синдрома высвобождения цитокинов, нейротоксичность и возможность воздействия «на цель и вне опухоли». Тем не менее, постоянно совершенствуются разработки CAR и Т-клеток для повышения безопасности и эффективности.