Амидное производное антикопаловой кислоты индуцирует не

Dec 13, 2023

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 13456 (2023) Цитировать эту статью

358 Доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Антикопалевая кислота (АСР), дитерпеноид лабданового типа, полученный из корневищ Kaempferia elegans, вместе с 21 полусинтетическим производным, была оценена на предмет их цитотоксической активности в отношении рака. Большинство производных продемонстрировали более высокую цитотоксическую активность, чем исходное соединение ACP, на панели из девяти линий раковых клеток. Среди тестируемых соединений наибольшую цитотоксическую активность в отношении клеточных линий лейкемии HL-60 и MOLT-3 проявил амид 4p со значениями IC50 6,81 ± 1,99 и 3,72 ± 0,26 мкМ соответственно. Что еще более интересно, производное амида 4l проявляло цитотоксическую активность с IC50 13,73 ± 0,04 мкМ против линии клеток трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231, которая является наиболее агрессивным типом рака молочной железы. Механистические исследования показали, что 4l индуцирует гибель клеток в клетках MDA-MB-231 посредством неапоптотически регулируемой гибели клеток. Кроме того, вестерн-блот-анализ показал, что соединение 4l снижает фосфорилирование белка FAK в зависимости от концентрации. Моделирование молекулярного докинга показало, что соединение 4l потенциально может ингибировать активацию FAK путем связывания с карманом киназного домена FAK. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение 4l может быть потенциальным ингибитором FAK для лечения тройного негативного рака молочной железы и заслуживает дальнейшего изучения.

Рак является разрушительной болезнью в мире, а рак молочной железы является второй по значимости причиной смертности среди всех видов рака1. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 году рак молочной железы был диагностирован у около 7,8 миллионов женщин во всем мире2. Хотя рак молочной железы встречается и редко, он также встречается у мужчин и трансгендеров3. Рак молочной железы — очень сложное заболевание, подразделяющееся на множество подтипов, каждый из которых имеет свои биологические особенности, профили экспрессии генов и клиническое поведение4. Среди подтипов рака молочной железы тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) является наиболее агрессивным и имеет самую высокую частоту рецидивов, метастатическое распространение и риск смертности5. TNBC характеризуется отсутствием экспрессии рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). На этот подтип приходится примерно 15% всех диагностированных случаев рака молочной железы и 25% всех смертей, связанных с раком молочной железы4. Из-за отсутствия подходящих таргетных рецепторов обычные методы лечения рака молочной железы, такие как гормональная терапия и таргетная терапия против ER, PR и HER2, неэффективны у пациентов с TNBC. В результате ТНРМЖ имеет ограниченные возможности лечения и, как известно, имеет худший клинический исход, чем другие подтипы рака молочной железы. Химиотерапия остается стандартным методом лечения ТНРМЖ, но часто возникает химиорезистентность5. Эти проблемы указывают на важность поиска новых лекарств или эффективных вариантов лечения ТНРМЖ.

Натуральные продукты уже давно внесли большой вклад в открытие лекарств, особенно от рака и инфекционных заболеваний6,7. Они служат хорошими источниками новых лекарств, поскольку обычно представляют собой доступные материалы, имеющие различные каркасы, фармакофоры и доступность. Кроме того, в сочетании с химическим синтезом натуральные продукты можно использовать в качестве отправной точки для доступа к разнообразным молекулярным структурам с повышенной биологической активностью и желаемой биодоступностью. По этим причинам в литературе регулярно сообщается о концепции выделения натурального продукта для исследований по оптимизации свинца или создания скрининговых библиотек8. Однако для того, чтобы сделать эту стратегию эффективной, требуется (1) доступ к адекватным запасам для крупномасштабного выделения желаемого натурального продукта, (2) высокая распространенность интересующего природного продукта из источника природного продукта и (3) наличие химических функциональных групп в каркасе природного продукта, что позволяет создавать простые и высокопроизводительные производные. Таким образом, натуральные продукты, которые могут соответствовать этим критериям, считаются хорошими источниками для программы разработки лекарств на основе натуральных продуктов.