Загадочная микроделеция del(12)(p11.21p11.23) в несбалансированной транслокации t(7;12)(q21.13;q23.1) указывает на появление новых локусов-кандидатов умственной отсталости и синдрома Каллмана.

Nov 12, 2023

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 12984 (2023) Цитировать эту статью

238 Доступов

Подробности о метриках

У пациента с диагнозом синдром Каллмана (KS) и умственной отсталости (ID), у которого была явно сбалансированная транслокация t(7;12)(q22;q24)dn, сравнительная геномная гибридизация массива (aCGH) выявила загадочную гетерозиготную 4,7 Мб. удаление del(12)(p11.21p11.23), не связанное с точкой останова транслокации. Это новое открытие побудило нас рассмотреть возможность того, что сочетание СК и неврологического расстройства у этого пациента может быть связано с геном(ами) в пределах этой специфической делеции 12p11.21-12p11.23, а не с нарушенными или дисрегулированными генами в транслокации. контрольные точки. Чтобы дополнительно поддержать эту гипотезу, мы расширили наше исследование, проведя скрининг пяти генов-кандидатов в обеих точках останова хромосомной транслокации в когорте из 48 пациентов с СК. Однако никаких мутаций обнаружено не было, что подтверждает наше предположение. Чтобы углубиться в характеристику региона 12p11.21-12p11.23, мы включили шесть дополнительных пациентов с вариациями числа малых копий (CNV) и проанализировали восемь человек, несущих небольшие CNV в этом регионе, из базы данных DECIPHER. В нашем исследовании использовалась комбинация взаимодополняющих подходов. Во-первых, мы провели всестороннее фенотипически-генотипическое сравнение зарегистрированных случаев ХНВ. Кроме того, мы рассмотрели нокаутные модели животных, которые демонстрируют фенотипическое сходство с человеческими состояниями. Более того, мы проанализировали зарегистрированные варианты генов-кандидатов и исследовали их связь с соответствующими фенотипами. Наконец, мы исследовали взаимодействующие гены, связанные с этими фенотипами, чтобы получить дополнительную информацию. В результате мы идентифицировали дюжину генов-кандидатов: TSPAN11 как потенциальный ген-кандидат KS, TM7SF3, STK38L, ARNTL2, ERGIC2, TMTC1, DENND5B и ETFBKMT как гены-кандидаты для нарушений нервного развития, а также INTS13, REP15, PPFIBP1 и FAR2. в качестве генов-кандидатов СК с ID. Примечательно, что высокий уровень экспрессии этих генов в соответствующих тканях человека еще раз подтвердил их кандидатуру. Основываясь на наших результатах, мы предполагаем, что изменение дозировки этих генов-кандидатов может способствовать сексуальным и/или когнитивным нарушениям, наблюдаемым у пациентов с СК и/или ДЖ. Однако подтверждение их причинной роли требует дальнейшей идентификации точечных мутаций в этих генах-кандидатах посредством секвенирования следующего поколения.

Синдром Каллмана (КС) — клинически и генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся сочетанием идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма (ИГГ) и аносмии. ИГГ в первую очередь обусловлена ​​дефектным действием гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) через гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, тогда как аносмия связана с дис/агенезией обонятельных луковиц.

Сообщалось о нескольких хромосомных перестройках, затрагивающих область 12q24, у пациентов с СК и гипогонадизмом. К ним относятся сбалансированные хромосомные транслокации, связанные с СК t(7;12)(q22;q24)dn1, ИГГ t(4;12)(q25;q24.2)dn2 и тяжелым первичным гипогонадизмом t(1;12)(p32; q24)3, а также del(12)(q24.31q24.33), связанный с IHH4. Молекулярная характеристика сбалансированных хромосомных перестроек, связанных с аномальными фенотипами, сыграла решающую роль в позиционном клонировании генов заболеваний5,6,7,8. Например, ген KS WDR11 по адресу 10q26.12 был идентифицирован посредством позиционного клонирования сбалансированной транслокации t(10;12)(q26.12;q13.11)9. Поскольку было зарегистрировано четыре хромосомных перестройки1,2,3,4, предполагающие наличие потенциального гена KS в перекрывающейся области 12q24, мы получили доступные линии лимфобластоидных клеток от Пациента 1, который несет de novo явно сбалансированную транслокацию t. (7;12)(q22;q24)1 из Института медицинских исследований Кориелла (www.coriell.org)10. С помощью позиционного клонирования мы картировали и клонировали обе точки разрыва, что привело к идентификации некодирующей РНК, RMST, усеченной непосредственно в точке разрыва хромосомы 1211. Этот вывод был подтвержден целевым секвенированием точек останова8 и секвенированием генома12. Мы провели дальнейшее секвенирование пяти генов, включая RMST, расположенных в точках разрыва на обеих хромосомах или в непосредственной близости от них в когорте из 48 набранных пациентов с СК. Однако в этих генах не выявлено патогенных вариантов.